Uzun versiyonda her ifadenin çok iyi belgelendiğini göreceksiniz. Yazdığım bir şeye katılmıyorsanız, lütfen Colbert'in Vax-Scene'ine dönmeden önce verilen alıntıları okumaya zaman ayırın. Eğer bu sana yapılanları anlamana yardımcı olamıyorsa, hiçbir şey...
Ele alınacak pek çok konu var ve üzerinde durulacak hiçbir taş bırakmıyorum. Bu makalenin sonuna geldiğinizde, alıntıları okumak için zaman ayırırsanız, immünoloji, mikrobiyoloji, viroloji, patoloji ve proteomik ile ilgili konuları doktorların büyük çoğunluğundan daha iyi anlayacaksınız. Bazılarını zaten biliyorsunuz, ancak çoğu yeni. Bu bilgilerle ne yapacağınız size kalmış, ancak bunu ihtiyacı olan insanlara yardım etmek için kullanmanızı rica ediyorum. Özür diledikten sonra belki. Clott Adams, yol göster!
Daha fazla uzatmadan, konunun özüne gelelim.
Her şeyin kısa bir özetiBağışıklık sisteminin genellikle iki ana alandan oluştuğu kabul edilir: doğuştan gelen ve uyarlanabilir.
Bu makalenin amaçları doğrultusunda, onu dörde genişletiyorum: doğuştan, uyarlanabilir, tamamlayıcı ve sitosolik. Bu şekilde, her birinin ilgili yönlerini daha kesin olarak belirleyebilir, karşılaştırabilir, karşılaştırabilir, karakterize edebilir ve keşfedebiliriz. Bu tam bir sunum olmayacak; Onu yazmaya çalışarak bir ömür harcayabilirim. Bunun yerine ilgili bölümlere odaklanacağım ve bunları tartışacağım.
Uyarlanabilir Bağışıklık: AntikorlarAdaptif bağışıklık, büyük ölçüde antijenik peptitlerin tanınmasına, antikorların üretilmesine, bu antikorların patojenlere daha sonra bağlanmasına ve bu bağlı antikorların çeşitli bağışıklık hücreleriyle çeşitli fonksiyonları tetiklemek için etkileşimine odaklanmaktadır. Birkaç sınıf ve birkaç alt sınıf vardır. Odaklanacağımızlar IgG sınıfı antikorlardır.
de Taeye, SW, Rispens, T. ve Vidarsson, G. (2019). İnsan IgG ligandları ve bunların efektör fonksiyonları. Antikorlar, 8(2), 30.
https://doi.org/10.3390/antib8020030Belirli bir patojene saf bir şekilde maruz kalındığında, konuşlandırılacak ilk antikorlar, IgM sınıfından olanlar olacaktır. Bunlar çok geniş ve spesifik değildir ve belirli bir patojene karşı bağışıklık oluşturmanın ilk adımını oluştururlar: enfeksiyon ilerlediğinde, patojene özgü IgG antikorları oluşmaya başlar. IgG1, IgG2 ve IgG3'ün hepsi çok önemli, bazen örtüşen roller oynarlar: patojene bağlandıktan sonra, tamamlayıcı sistemi aktive ederler, doğal ve adaptif bağışıklık hücreleri tarafından fagositoz için patojenleri işaretlerler, virüs giriş proteinlerini nötralize ederler, bağlı proteinleri inceleme için lenf düğümlerine naklederler, vesaire.
IgG4, ANTI-antikorudur. Patojenleri etkisiz hale getirmez, onları hedeflemez veya tamamlayıcıyı etkinleştirmez: bunun yerine karşılaştığı her şeye avının zararsız olduğunu ve saldırıya uğramaması gerektiğini işaret eder. IgG4, bağışıklık tepkisinin beyni olan dendritik hücrelerin zararsız olduğunu belirlediği yabancı bir cisme tekrar tekrar maruz kalındığında ifade edilir. İşlevlerinin ana örneği, polenlere karşı gereksiz bağışıklık tepkisini önlemektir.. Her ne kadar otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilseler de burada bizi ilgilendiren konu bu değil. Analojiyi orduyla devam ettiriyorum: IgG4 yanıp sönen bir IFF (Dost veya Düşmanı Tanımlama) sinyalidir.
Tehlikeli, kendini kopyalayan bir patojene verilen IgG4 tepkisi muhtemelen tetikleyebileceğimiz en kötü tepkidir ve başlangıçta belirttiğimiz gibi, olan da tam olarak budur. Farklı IgG alt sınıflarının serum seviyeleri normalde enfeksiyona yanıt olarak bir miktar değişiklik gösterir.
Normal olmayan şey, rapel aşıdan birkaç ay sonra (tam olarak kaç tane olduğunu bilmiyoruz, bu aynı zamanda uygulanan aşıların büyük çoğunluğunun muhtemelen aşağı yukarı inaktif olduğu gerçeğini de yansıtıyor olabilir) serum IgG1 düzeylerinin artmasıdır. IgG2 ve IgG3 keskin bir şekilde azalır ve tepkiye IgG4 hakim olur!
- IMG_20230129_063306.png (99.01 KiB) 1189 kez görüntülendi
Irrgang, P., Gerling, J., Kocher, K., Lapuente, D., Steininger, P. ve diğerleri. (2022). Tekrarlanan SARS-COV-4 mRNA aşılamasından sonra sınıf, inflamatuar olmayan, spike spesifik IgG2 antikorlarına doğru geçiş yapar. Bilim İmmünoloji.
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ade2798Bu aşıların test edilmesi sürecinde göz önünde bulundurulması gereken birkaç tehlikeli tuzak vardır. İmmünologlar için ana alarm noktası, şimdiye kadar, orijinal antijenik günah olmuştur: Bağışıklık tepkisi, yalnızca bir patojene özgü peptidi tanımak için yüksek oranda eğitilmişse, yanlış şekillendirilmiş, bağlayıcı olmayan, mutasyona uğramış bir versiyonla karşılaştığında. nötralize edici antikorlar üretilecek ve patojen, bağışıklık sisteminin geri kalanı yetişene kadar çoğalmak ve hastalığa neden olmak için çok daha fazla özgürlüğe sahip olacaktır. Hayvan deneylerinde ölüm çok sık olarak bu zamandan önce gerçekleşir. 2000'li yıllarda aşıların, aşılanan tüm hayvanların rutin olarak öldüğü SARS'ın önceki enkarnasyonlarına karşı test edildiği kapsamlı hayvan deneyleri nedeniyle, özellikle koronavirüslerin bu soruna özellikle duyarlı olduğu düşünülüyordu. [Obamot'a Not: Pfizer, hepsi öleceği için hayvan testlerini dahil etmezdi]
Orijinal antijenik günahın, zaman içinde, daha önce düşünülenden daha az endişe verici olduğu kanıtlandı, çoğu aşılanmış insan, kusurlu ve modası geçmiş mRNA proteinlerine rağmen hala bir bağışıklık tepkisi oluşturabiliyor. Bu, elbette, aşıların ne kadarının gerçekten aktif olduğunu ve beklendiği gibi zirveyi ürettiğini gerçekten bilmediğimiz şeklindeki büyük uyarı ile söylenmelidir. Olumsuz olay oranları, belirli lotlarla çok güçlü bir şekilde ilişkilidir, bu nedenle hepsinin aynı olmadığını varsaymak çok mantıklıdır. "Ateşli atış" yapamayanlar için umut verici olan, bunların hiçbiri için endişelenmenize gerek kalmamasıdır. Lot numaranızı buradan kontrol edin [tüm bağlantılar için bkz. V/en.
Şimdi asıl endişe, IgG4'e ve dolayısıyla bağışıklık toleransına yönelik beklenmedik değişimdir. Bağışıklık sisteminin diğer ilgili yönlerini ele aldıktan sonra bu noktayı detaylandıracağım.
Uyarlanabilir bağışıklık: T hücreleriT lenfositleri adaptif bağışıklık sisteminin en önemli aktörleridir. İki ana sınıf vardır: CD4 ve CD8.
CD4 yardımcı T hücreleri, çeşitli sitokinleri serbest bırakarak ve karargahtan emir alarak diğer hücrelerin tepkilerini etkinleştirerek, yönlendirerek ve devre dışı bırakarak savaş alanının albayları gibi davranır. Tükenmeleri, ilerlemiş HIV/AIDS'in ayırt edici özelliğidir; CD4 aktivitesi sınırlı veya yokken, bağışıklık tepkisi ciddi şekilde körelir ve enfeksiyon bölgesine lenfosit alımı azalır. CD4, normal SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında bile, CD120/CCR4 reseptörleri ile etkileşim yoluyla CD4 üzerinde piroptotik bir etki gösteren HIV gp-5 homolog bölgeleri nedeniyle zaten bir miktar tükenmiştir. Aynı zamanda - tahmin ettiğiniz gibi - HIV gibi doğrudan CD4 T hücrelerini enfekte ettiği gözlemlendi.
- IMG_20230129_063842.png (163.99 KiB) 1189 kez görüntülendi
SARS-CoV-4 ile enfekte CD2+ T hücresi, RdRp (solda) ve Spike'ı (sağda) gösteriyor. Brunetti, NS, Davanzo, GG, de Moraes, D., ve diğerleri. (2020). SARS-COV-2, T yardımcı hücrelerini enfekte etmek için CD4'ü kullanır.
https://doi.org/10.1101/2020.09.25.20200329Savaş alanı analojisine devam edersek: Eğer CD4'ler albay ise, CD8 sitotoksik efektör T hücreleri hava desteği olabilir. CD4 sitokinleri tarafından aktivasyondan sonra, MHC-I kompleksindeki hücre yüzeyindeki bir antijenin ve enfekte olmuş bir hücrenin yüzeyindeki CD28, CD80 ve CD86 sitokinlerinin müteakip tanınmasından sonra, CD8, enfekte olmuş hücreyi yok etmek için perforinler ve granzimlerle saldırmaya başlar. BT. CD8, aksi takdirde bağışıklık saldırısına karşı ayrıcalıklı olan nöronlar ve gonadal hücreler gibi hücreleri hedefleyebilmesi bakımından benzersizdir; SARS-CoV-2'nin enfekte edebildiği çok çeşitli hücreler göz önüne alındığında, bu, aksi takdirde çok zor bir gizli kronik enfeksiyon haline gelebilecek olanı ortadan kaldırmamızı sağlayan kurtarıcı bir lütuftur. CD8, bağışıklık sistemimizin en güçlü silahlarından biridir, ancak aynı zamanda enfekte olmamış dokuda önemli ikincil hasara neden olabilir.
Doğuştan Bağışıklık: Fagositik HücrelerDoğuştan gelen bağışıklık, çok genel bir şekilde belirli antijenlerin tanınması üzerinde değil, çok çeşitli amaçlar için her türden hücre tarafından salınan sitokin adı verilen bağışıklık sinyalleri üzerinde hareket eden bağışıklık hücrelerinden oluşur. Çeşitli sitokinlere yanıt olarak, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri aktif veya pasif hale gelebilir, daha fazla veya daha az sayıda üretilebilir, bir enfeksiyon bölgesine göç etmek için kemotaksis kullanabilir ve daha geniş bağışıklık sistemi ile koordine olmak için kendi sitokinlerini serbest bırakabilir.
Burada ilgi konusu olan doğuştan gelen bağışıklık hücreleri nötrofiller, monositler, makrofajlar ve dendritik hücrelerdir.
- 96f11de8-f40c-4838-8679-bd4a6e07295d_400x300.gif (7.16 Mio) Consulté 1189 fois
Obur fagositoz.
Nötrofiller doğuştan gelen ilk savunma hattıdır ve belki de SARS-CoV-2'ye karşı sahip olduğumuz en etkili önlemdir. IgG4'ün sınıf değişikliği ile karşı karşıya kaldıklarında, muhtemelen yararlı işlevselliği koruyan tek savunmadırlar. Nötrofiller, IgG4 ile önemli ölçüde etkileşime girmeyenlerdir: Enfekte bir hücreyle veya serbest bir virionla karşılaştıklarında, sırasıyla onu yok eder veya tüketirler ve enflamasyonu ve bağışıklık tepkisini desteklemek için sitokinleri serbest bırakırlar. Bununla birlikte, onlar iki ucu keskin bir kılıçtır: Evrimimizdeki bir tuhaflık sayesinde, onların düzgün çalışması için gerekli olan ve artık yalnızca diyetimizden elde edebileceğimiz çok önemli bir bileşenden yoksun kalıyoruz; Çok kasıtlı ve iyi bilgilendirilmiş uygulama olmadan asla mevcut olmayan bu bileşenin yeterli miktarı olmadan, nötrofiller yerleştirildikten sonra hızla tükenir ve ağ şeklindeki proteinlerin yakındaki herhangi bir patojeni yakalamak için salındığı benzersiz bir apoptoz formu olan NETosis'e maruz kalır. ve lokal inflamasyonu güçlü bir şekilde teşvik eder. (IgG4 ile etkileşime girmemeleri, uygun şekilde uygulanırsa hayat kurtarabilecek bir kurtarıcı lütuftur), aksi halde bağışıklık tepkisi tamamen kapatılsa bile.
Monositler ve makrofajlar, hem enfekte olmuş hücrelerin doğrudan yok edilmesi, serbest viryonların fagositozu, viral peptitlerin dendritik hücrelere tanınmaları için sunulması ve antikorların üretilmesi, hem de lokalize bir enflamasyona ve daha fazla bağışıklığa neden olacak sitokinlerin sinyalizasyonu için önemlidir. katılım. Burada onlara ayrıntılı olarak girmeyeceğim - nedenini birazdan öğreneceksiniz - ancak bu işlevlerin her biri, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bağışıklık tepkisinin başarısı için hayati derecede önemlidir.
Dendritik hücreler, adaptif bağışıklık sisteminin beyinleridir. Genellikle enfekte bir hücrenin CD8 yıkımı nedeniyle mevcut olan serumda serbestçe çözünebilen antijenik peptitleri yakalayarak, antijeni değerlendirir ve uygun bağışıklık tepkisini belirler. CD4 T hücreleri savaşı yöneten albaylarsa, dendritik hücreler savaşı yöneten generallerdir ve CD4, CD8, B hücreleri ve diğerleri talimatlarını dendritik hücrelerden alırlar. Sınıf değişikliğini IgG4'e yönlendirmekten sorumludurlar; nedenler ve niçinler özellikle iyi anlaşılmamıştır ve şu anda aşılanmış bir kişinin enfeksiyondan kurtulma yeteneğiyle özellikle ilgili değildir. Aynı nedenle, bunları ayrıntılı olarak tartışmayacağım.
Tamamlayıcı: Rube Goldberg'in MakinesiBu savaşın generallerinden ve albaylarından bahsedecek olursak, tamamlayıcı bağışıklık sistemi, mahallenin düşman çocuklarının başıboş dolaşan çeteleri olarak tanımlanabilir: Yetişkinleri çağırırlar, yolunuza el bombaları bırakırlar, size ateş ederler ve ara sıra sebepsiz yere sorun çıkarırlar. .
Tamamlayıcı, vücut sıvılarında her yerde bulunan, birbirine bağlı proteinlerin inanılmaz derecede karmaşık bir sistemidir. Sinyal yolları ve basamaklı etkileşimler yoluyla çalışırlar; bir patojenin saptanması üzerine veya bazen tamamen rastgele olarak, bağışıklık sistemini potansiyel bir soruna karşı uyarmak için kademeli olarak birbirlerine ve çeşitli bağışıklık hücresi reseptörlerine bağlanan tamamlayıcı bir kaskad olarak bilinen şeyi başlatırlar. Tamamlayıcı bağışıklık kaskadı, herhangi bir bağışıklık yanıtının hayati bir parçasıdır ve hem bağışıklık sisteminin aktivasyonuna hem de bağışıklık hücrelerinin bir enfeksiyon alanına lokalizasyonuna katkıda bulunur. İletişimleri iki yönlüdür: daha geniş bağışıklık sistemi, genellikle bir bağışıklık tepkisine artık ihtiyaç kalmadığında, genellikle enfeksiyonun çözülmesi üzerine kaskadı etkisiz hale getirebilir.
Tamamlayıcı bağışıklığı daha fazla genişletmeyeceğim.
Nedenini merak etmeye mi başladın?
Sitozolik bağışıklık: Rube Goldberg'in diğer makinesiBağışıklık sistemi ile ilgili sitozolik fonksiyonlar genellikle doğuştan gelen bağışıklık kategorisi altında sınıflandırılır. Bununla birlikte, bu makalenin amaçları doğrultusunda, onları ayrı bir sınıf olarak görüyorum ve genel olarak bağışık olmayan hücrelere atıfta bulunuyorum: birkaç isim vermek gerekirse endotelyal hücreler, miyositler, parankimal hücreler ve nöronlar. Hücresel sitozol, içinde yaşam için gerekli olan hücresel süreçlerin çoğunun gerçekleştiği mitokondri gibi organellerin içi hariç, herhangi bir hücrenin içidir. Hücre içinde gerçekleştirilen birçok işlev, enfeksiyonlara karşı herhangi bir dış müdahale gerektirmeyen savunma mekanizmalarının bulunduğu geniş anlamda doğal ve kazanılmış bağışıklığın düzgün işlemesine bağlıdır. Tamamlayıcı gibi, kademeli olarak hareket ederler ve çok sayıda etkileşime bağlıdırlar. En alakalı fonksiyonlar NF-κB yolu, Toll benzeri reseptörler ve majör histokompatibilite kompleksi I'dir (MHC-I). Genel olarak, bir hücrenin viral enfeksiyonu üzerine meydana gelen üç farklı sinyal kaskadı vardır.
İlki en uygun olanıdır. Hücre, komşu hücrelerden salınan interferonlarla potansiyel bir enfeksiyon konusunda önceden uyarılmışsa, enfeksiyon için hazırlanacaktır; TLR3, TLR7 ve RIG-I, endozomdaki viral partikülü tespit edecek, endozomal olgunlaşma gerçekleşecek ve onu viral proteini yok etmeye devam edecek olan endolizozoma dönüştürecek; ve kesilmiş peptidler, adaptif bağışıklık sistemine sunulmak üzere bir MHC-I protein kompleksi içinde hücre yüzeyinde sunulacaktır. Hücre ayrıca komşu hücreleri tekrar uyarmak için interferonları serbest bırakacaktır.
İkinci durum en yaygın olanıdır. Hücre enfeksiyon için hazırlıksızsa, SARS-CoV-2'nin bağışıklıktan kaçınma işlevleri onun hem endozomal olgunlaşmayı hem de saptamayı önlemesine izin vererek hücredeki viral proteinin çoğalmaya başladığı endozomal kaçışına izin verir; diğer bağışıklıktan kaçınma işlevleri, MHC-I ve interferonların üretimine müdahale ederek enfeksiyonun genel bağışıklık sistemi tarafından bir süreliğine saptanmasına izin verir, ancak süresiz değildir ve hücre daha sonra komşu hücreleri uyarmak için interferonları serbest bırakır. Bu, çoğu naif enfeksiyonun ilk aşamalarını tanımlar.
Üçüncü aşama, talihsiz aşımızın geçeceği aşamadır.. Antikora bağımlı güçlendirmeye benzer bir süreçte, IgG4 antikor bağlanması, daha yaygın olan ACE2 reseptörünün aksine, hücre yüzeyi Fc reseptörleri yoluyla viral endositoza izin verir. FcyRIIB reseptörünün IgG4-virion kompleksi tarafından bağlanması, PI3K'nın NF-κB faktörünün nükleer lokalizasyon sinyaline bağlanmasıyla sonuçlanır,
sitokin sinyallerinin üretimini engelleyen ve viral peptidlerin MHC-I yüzeyi üzerindeki sunumu. SARS-CoV-2'nin bağışıklıktan kaçınma işlevleriyle uyumlu olarak,
bu, virüsün bağışıklık sistemi tarafından tamamen karşı konulmadan ve tespit edilmeden çoğalmasına olanak tanır.
sentezEğer bu noktaya kadar geldiyseniz tebrikler! SARS-CoV-2 enfeksiyonu için geçerli olan immünolojinin temellerini ele aldık. Özetle SARS-CoV-2 enfeksiyonuna yanıt vermek için en ilgili ve gerekli immünolojik işlevler aşağıdaki gibidir:
— Dendritik hücreler: Viral peptidlerin tanınması, üretilecek immünoglobulinlerin (antikorlar) sınıfının belirlenmesi; Bağışıklık tepkilerini aktive etmek için sitokin sinyali. (Generaller)
—B hücreleri silah ustalarıdır, ancak bu tartışmayla büyük ölçüde ilgisizdirler.
— CD4 T hücreleri: Viral antijen tanıma, dendritik sinyalleme, lokal bağışıklık tepkisinin komuta ve kontrolü (C&C). (Albaylar)
— Nötrofiller: Serbest viryonların fagositozu, enfekte olmuş hücrelerin saldırısı ve sitokin sinyali: güçlü, ancak çoğu durumda çok sınırlı ve iki ucu keskin bir kılıç. (Ağır zırh)
_ Monositler ve makrofajlar: Yukarıdaki gibi ve viral peptidlerin çeşitli C&C hücrelerine sunumu. (Hafif Zırh)
— CD8 T hücreleri: Enfekte hücrelerin yok edilmesi. (Hava desteği)
— Antikorlar: Virüs giriş proteinlerinin nötralizasyonu ve fagositozu kolaylaştırmak için viryonlara bağlanma veya IgG4 durumunda neredeyse tüm bağışıklık tepkisinin durdurulması. (Piyade)
— Tamamlayıcı bağışıklık: Viral enfeksiyonun ilk ve devam eden tespiti ve sinyalinin verilmesi ve bağışıklık hücrelerinin kemotaksisini kolaylaştırmak için enfeksiyonun lokalizasyonu. (Siviller)
— Sitosolik işlevler: Viral enfeksiyonun saptanması, viral peptidlerin adaptif bağışıklık sistemine yüzey sunumu, bağışıklık tepkisini aktive etmek için interferonların ve sitokinlerin salınması. (Sivil altyapı)
________________________________
Bu harika"! Çok yönlü bir bağışıklık tepkisinin sizi COVID ile savaşı atlatmak için ihtiyaç duyduğu her şey, düzenli, insan şeklindeki tek bir pakette.
Edinsel bağışıklık tepkiniz ağırlıklı olarak IgG4 antikorları tarafından domine edildiğinde veya yalnızca bunlardan oluştuğunda sahip olduğunuz şey budur.
Bok. nötrofiller.
- IMG_20230129_070044.png (573.45 KiB) 1189 kez görüntülendi
sende yoktugerçekten o bağışıklık sistemine ihtiyacım yok";herhangi bir olayda.Umarım artık bunun ne kadar inanılmaz derecede kötü olduğuna dair bir fikriniz vardır.Son alaycı notElbette alıntıların hiçbirini okumadınız, bu yüzden aslında bu ifade için size verdiğim tek kanıt eski bir South Park mem'iydi. Neden bana inanmalısın? Elbette yapmamalısın. Kendisini bir at sanan aşırı sağcı bir aşı karşıtıyım ve muhtemelen bağnaz bir ırkçı transfobiğim, değil mi? Bu yüzden size buna neden olan her etkileşimin proteomik özelliklerini göstereceğim. Bu konuda kesinlikle hiçbir tartışma yapılmamalı: bu gerçek, öyle ve yin'in yang'a uyum sağladığını kesinlikle görebildiğimiz kadar, SARS-CoV-4'ye karşı IgG2 ağırlıklı bir yanıtın tam ve benzeri görülmemiş bir felaket olduğunu görebiliriz. bu, gezegendeki milyarlarca insan arasında yavaş yavaş demleniyor.